Toxikóza mědí u bedlington teriérů

Toxikóza mědí, anglicky copper toxicosis in Bedlington terriers (CT-BT), je geneticky podmíněné onemocnění, při kterém dochází k narušení metabolismu mědi a k jejímu  následnému hromadění v organismu. Toto onemocnění je také charakterizováno jako chronická hepatitida (zánět jater) s ukládáním mědi. ⁴ U psů dochází nejdříve k hromadění mědi v játrech a ledvinách, později v mozku. ² Ke kumulaci mědi v orgánech dochází kvůli narušené exkreci (vyloučení) žlučí z těla ven. Důsledkem této akumulace je rozvoj hepatitidy způsobené toxickým poškozením hepatocytů (jaterních buněk) a jejich nekrózou (odúmrtí). ⁴ S touto metabolickou poruchou se setkáváme u plemene bedlingtonský teriér. Příčinou nemoci je mutace v genu COMMD1. U lidí se tato nemoc popisuje jako Wilsonova choroba. ²

Na úvod…

Měď (angl. copper, lat. Cuprum) je stopový prvek a stejně jako další mikroelementy (železo, zinek aj.) je důležitá, až nezbytná, pro správné fungování organismu. Je přijímána potravou a z těla je vylučována převážně žlučí, v menším množství močí. Hlavní roli má měď jako součást enzymů, což jsou molekulární struktury složené z bílkovin, které zahajují a urychlují průběh biochemických reakcí (tzv. je katalyzují). Tyto enzymy potřebují často ke své funkci tzv. kofaktory, nebílkovinné součásti enzymu, bez nich by byly nefunkční. Jako kofaktor enzymů se měď zapojuje např. v procesu buněčného dýchání, kde je součástí dýchacího enzymu cytochrom c oxidasy a v metabolismu železa, kde je složkou enzymů ferroxidáz (ceruloplasmin, ferroxidasa-II, hephaestin). Ještě můžeme zmínit, že je kofaktorem antioxidačních enzymů (superoxiddismutasa, SOD) nebo že v procesu hemokoagulace (srážení) krve je součástí srážecích faktorů V a VII. Měď má ale mnoho dalších funkcí. ¹

Měď je po přijetí potravou vstřebána ve střevech do krve a putuje vrátnicovou žílou (navázaná na krevním přenašeči albuminu¹) do jater, kde se ukládá a váže na další bílkoviny (methalothioneiny) a kde je dále využita při tvorbě ceruloplasminu (CP).⁴ Ceruloplasmin je pro měď hlavním krevním transportním proteinem a je produkovaný v játrech. Právě v játrech se 6-8 atomů mědi zabudovává do struktury ceruloplasminu. Z jater je dále transportována do různých tkání v těle. CP má dvě formy, první je vázaná na membráně a podílí se na metabolismu železa a druhá, volná, je právě transportní formou pro měď. ¹

Jaké jsou klinické příznaky nemoci?

Projevy nemoci mohou mít akutní nebo chronický charakter. ⁵ U mladých psů může nemoc probíhat bez klinických příznaků.

U starších bedlingtonských teriérů (>4 let⁵) dochází postupně během let nepozorovaně ke kumulaci mědi v játrech, až se dosáhne kritické koncentrace a dojde k rozvoji příznaků chronické hepatitidy. ⁴ Majitelé si u psa mohou všimnout nezájmu o potravu a hubnutí, případně občasného zvracení a průjmu. ⁴ Pokud není zahájena léčba, dochází k postupnému narušení funkce jater, ke změně jaterní tkáně ukládáním vaziva (fibróza) až k cirhóze⁵ a úhynu za příznaků selhání jater. Takovéto selhání se projevuje žloutenkou, ascitem (hromadění tekutiny v dutině břišní), někdy rozpadem červených krvinek (hemolytická anémie). ⁴ Následkem ztráty detoxikační funkce jater se u pacientů objevují neurologické příznaky (záškuby, křeče atp.). Příčinou je hromadění toxických látek v organismu. Ty jsou potom schopné přejít do mozku a poškodit jeho funkce. Tento syndrom se označuje jako jaterní encefalopatie.

U mladých a středně starých psů se nemoc projeví nejčastěji náhle jako akutní nekróza jater, často doprovázená těžkou anémií, a to bez jakýchkoliv předchozích příznaků. Děje se tak většinou po vystavení stresoru (porod mláďat, účast na výstavě, transport²) nebo vysokém příjmu mědi. Příznaky u akutní formy jsou nechutenství, sklíčenost, zvracení, dehydratace. Játra jsou zvětšená.  Závažným příznakem je žloutenka a hemolytická anémie (z rozpadu červených krvinek). ⁴ U této formy je prognóza nepříznivá, většinou dochází k úhynu psa během pár dní. ⁵

Jak se zjistí, jestli můj pes trpí toxikózou mědí?

Veterinární lékař provede kompletní klinické vyšetření, odebere krev případně další vzorky, nebo využije zobrazovací metody. U biochemického vyšetření krve sledujeme hlavně tzv. jaterní enzymy (hlavně ALT^4,5), které vykazují zvýšené hodnoty při poškození jaterních buněk. V našem případě budou zvýšenou aktivitu vykazovat dlouhodobě. ⁴ To už může lékaře nasměrovat k předběžné diagnóze, obzvláště pokud je pacientem bedlingtonský teriér. ⁵ Pro definitivní potvrzení hepatitidy s kumulací mědi je potřeba provést vyšetření přímo jaterní tkáně, a to pomocí biopsie a histologického vyšetření odebraného vzorku se stanovením koncentrace mědi. ^4,5 Neinvazivní metodou, jak stanovit diagnózu tohoto metabolického defektu je genetický test (viz. níže).

I u jiných plemen psů trpících chronickým zánětem jater a cirhózou může docházet ke kumulaci mědi. U nich k tomu ale nedochází v důsledku metabolického defektu, ale kvůli cholestáze (městnání žluči), poruše jaterních funkcí z jiného důvodu⁴  nebo po podávání krmiva s vysokým obsahem mědi. ⁵

Jaká je terapie?

Terapie tohoto metabolického defektu jako takového neexistuje. Léčí se pouze následky toxikózy (zánět jater, anémie z rozpadu červených krvinek).

Pokud byla u zatím zdravého psa zjištěna genetická mutace COMMD1, je nejlepší prevencí zkrmování diety s nízkým obsahem mědi a vysokým obsahem zinku. ^4,5 Ten zabraňuje absorpci mědi ze střeva tím, že zvyšuje produkci metalothioneinu, který měď vyvazuje. ⁴ Játra a mořští měkkýši jsou bohatí na měď. Dále také ledviny, srdce, mořské ryby, ořechy, brambory, luštěniny. ^4,5 Toto se postiženým psům nedoporučuje zkrmovat! Pozor na podávání měkké vody z měděných trubek. ⁵ Mléčné výrobky (např. tvaroh) a rýže obsahují velice málo mědi.  K dispozici jsou i komerční diety s nízkým obsahem mědi pro pacienty s onemocněním jater. ^4,5 Využít lze také D-penicilamin, který měď vyvazuje a zvyšuje její vylučování močí. Tuto látku je však nutné brát dlouhodobě, celoživotně, a není vhodné ji použít u akutních případů, protože začíná působit až po delší době. Lze doporučit podávání vitaminů B-komplexu a vitaminu E, jako antioxidantu.

Jaká je dědičnost tohoto onemocnění?

Příčinou nemoci je mutace v genu COMMD1 (copper metabolism domain containing 1), který kóduje protein (COMM domain-containing protein 1), jenž hraje důležitou úlohu v metabolismu mědi a při jejím vylučování ven z buněk. ^7,8 Pokud je tato činnost narušena, dochází ke kumulaci mědi a následné toxikóze. Děje se tak zřejmě kvůli tomu, že COMMD1 spolupracuje s dalším proteinem (ATP7B). Právě ATP7B, enzym ATPáza, umožňuje mědi přestoupit ven přes membránu buňky a zabudovat ji do struktury ceruloplasminu (za využití energie (ATP)). Oba společně se tak podílí na exkreci mědi z jaterních buněk do žluče. ^8,10 Jen pro zajímavost, mutace genu ATP7B kódujícího ATPázu způsobuje u lidí již zmíněnou Wilsonovu chorobu. ⁸

Toxikóza mědí je dědičné, autosomálně recesivní onemocnění ^2,4, tzn., že aby se nemoc projevila, musí od každého z rodičů získat jednu kopii mutované recesivní alely (p) pro  COMMD1 gen.  Takto postižení jedinci se označují jako recesivní homozygoti (p/p). V případě, že dostane „nemocnou“ alelu pouze po jednom z rodičů, označuje se jako heterozygot (N/p) a nemoc se u něj klinicky neprojeví, bude ale jejím nosičem (dál na své potomky může předat recesivní alelu p). Jedinci (N/N) jsou zdraví. ⁶ Pro lepší přehlednost dědičnosti při křížení dvou postižených nebo zdravých jedinců je k dispozici tabulka.

Jak zjistit, jestli je pes nositelem mutace?

Psy s genetickou vadou je nutné vyřadit z chovu. ⁴ Dříve bylo pro zjištění přítomnosti nemoci před zařazením bedlingtonského teriéra do chovu nutné provést biopsii, odběr tkáně. ^4,5 To je však zákrok invazivní a má i svá rizika. Nyní je už ale k dispozici šetrnější metoda, jakou zjistit defekt již u mladých psů, a tou je genetický test. ⁶ Tímto testem se zjistí přítomnost mutace v genu COMMD1 a umožní tak chovatelům výběr jedinců vhodných do chovu.  Odběr vzorku pro genetické vyšetření je jednoduchý a zvládne ho i sám majitel. ⁶ Tamponem se provede stěr z bukální sliznice^6,9, nebo veterinární lékař odebere malý vzorek krve⁶, a poté se vzorek podle instrukcí odešle do příslušné laboratoře. Výsledky jsou známy za 1 –  2 týdny. ⁹

Reference:

1. Klára Bechná, PharmDr. Přemysl Mladěnka, Ph.D. (vedoucí diplomové práce): Diplomová práce- MĚD A JEJÍ PATO/FYZIOLOGICKÝ VÝZNAM V LIDSKÉM ORGANISMU, 2013, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové při UK v Praze
2. Owen CA Jr, Ludwig J. Inherited copper toxicosis in Bedlington terriers: Wilson’s disease (hepatolenticular degeneration). Am J Pathol. 1982;106(3):432–434.
3. Kim YG, Kim SY, Kim JH, Lee KK, Yun YM. Prevalence and Clinical Relevance of Exon 2 Deletion of COMMD1 in Bedlington Terriers in Korea. J Vet Intern Med. 2016;30(6):1846–1850. doi:10.1111/jvim.14590
4. Nemoci psa a kočky, I. díl
5. Richard W. Nelson, C. Guillermo Couto a kol.: Small animal internal medicine, 4^th Edition, Missouri, MOBY Elsevier, 2009, str. 548-550
6. Genomia, Genetik Laboratory, WWW: <https://www.genomia.cz/cz/test/ct-copper-toxicosis>
7. Kim YG, Kim SY, Kim JH, Lee KK, Yun YM. Prevalence and Clinical Relevance of Exon 2 Deletion of COMMD1 in Bedlington Terriers in Korea. J Vet Intern Med. 2016;30(6):1846–1850. doi:10.1111/jvim.14590
8. de Bie P, van de Sluis B, Burstein E, et al. Distinct Wilson’s disease mutations in ATP7B are associated with enhanced binding to COMMD1 and reduced stability of ATP7B. Gastroenterology. 2007;133(4):1316–1326. doi:10.1053/j.gastro.2007.07.020
9. Labogen, Die Genetik von Laboklin, WWW: https://shop.labogen.com/en/copper-toxicosis-ct-in-bedlington-terrier
10. Vonk WI, Bartuzi P, de Bie P, et al. Liver-specific Commd1 knockout mice are susceptible to hepatic copper accumulation. PLoS One. 2011;6(12):e29183. doi:10.1371/journal.pone.0029183

• About
• Latest Posts

MVDr. Bára Schneiderová

V roce 2019 jsem ukončila studium veterinárního lékařství na Veterinární a farmaceutické univerzitě Brno. Momentálně jsem na mateřské dovolené. V budoucnu bych se chtěla věnovat medicíně malých zvířat, případně se ještě dál vzdělávat. Doma nám dělají společnost německá boxerka Berry, dva papoušci a mnoho želv.

Latest posts by MVDr. Bára Schneiderová (see all)

• Juvenilní laryngeální paralýza a polyneuropatie  - 21 července, 2021
• Exokrinní pankreatická insuficience (EPI) - 20 července, 2020
• Hypertyreóza u koček  - 6 července, 2020