Imerslund‐Gräsbeck syndrom

Imerslund‐Gräsbeck syndrom (I-GS), neboli intestinální malabsorpce kobalaminu, je charakterizován sníženým vstřebáváním vitaminu B₁₂ z tenkého střeva postižených psů, někdy doprovázený mírnou proteinurií (vylučování bílkoviny ledvinami a močí). Tato vrozená vada byla popsána u psů plemene bígl a border kolie, kdy u bíglů je porucha absorpce vitaminu závažnější než u border kolií. Příznaky se projevují již ve štěněcím věku nebo v rané dospělosti a můžou být mírné, až závažné. Tento vzácný syndrom je dobře popsán i u lidí.  Pro toto dědičné onemocnění existuje léčba.

Na úvod..

Vitamin B₁₂, zvaný také jako kobalamin, je ve vodě rozpustný vitamin, který je nutné přijímat v potravě, protože si ho organismus neumí sám vyrobit. Je obsažen např. v mléce, vejcích a mase. Podílí se na správné funkci krvetvorby, je zastoupen v metabolismu sacharidů a tuků, je nezbytný pro správnou činnost nervového systému a jater, a příznivě působí na správný vývoj mláďat. Jeho nedostatek má za následek vznik anemie (tzv. megaloblastové) neboli chudokrevnosti, degeneraci nervové soustavy a opožděný vývoj mláďat.  Kobalamin se vstřebává v zadní části tenkého střeva (ileum). Pro tuto absorpci je nezbytný jeden glykoprotein, který je produkován buňkami žaludku a je obsažen v trávicí šťávě. Nazývá se intrinsic faktor. Ten se v tenkém střevě naváže na vitamin B₁₂ a tento komplex tak může být vstřebán enterocyty, střevními buňkami. Než ale dojde k tomuto vstřebání, musí být intrinsic faktor nejdříve rozpoznán receptorem v membráně enterocytu, aby mohl poté projít dovnitř do buňky. Tento specifický receptor se nazývá cubam. Cubam je složený ze dvou bílkovin, amnionless (AMN) a cubilinu (CUBN). Právě protein cubilin je ten, který funguje jako receptor „rozpoznávač“ pro komplex intrinsic faktor-vitamin B₁₂. Po vstřebání do střeva se kobalamin rozpojí z komplexu a je vstřebán do krve. Kromě buněk tenkého střeva můžeme cubilin najít ještě v buňkách ledvin. V ledvinách se cubilin a amnionless podílejí na zadržení některých bílkovin, které by jinak byly vyloučeny močí ven.

Jaké jsou klinické projevy Imerslund‐Gräsbeck syndromu?

Majitel může u nemocných štěňat pozorovat projevy onemocnění již v 8. – 12. týdnu věku. Toto platí spíše u plemene bígl, u kterého se příznaky objevují dříve, než u plemene border kolie. U těch se potíže projeví až později v rané dospělosti, a to mezi prvním a druhým rokem života. Nejdominantnějším příznakem je u mláďat vyhublost a neschopnost prospívat. Mláďata vykazují apatii, nechutenství, zpomalený vývin; v pozdějších stádiích potom zvracení a průjem. Jsou menší tělesné stavby, než jejich vrstevníci. Neurologické příznaky jsou projevem závažného narušení metabolismu organismu, které může být až život ohrožující. Štěňata trpí megaloblastovou anémií z poruch krvetvorby.

Co je příčinou Imerslund‐Gräsbeck syndromu?

Příčnou onemocnění je mutace v genu CUBN, který kóduje membránový protein cubilin. Jak již bylo výše zmíněno, cubilin je nezbytný, aby vitamin prošel do tenkého střeva a poté dále do krve. Imerslund‐Gräsbeck syndrom tedy nevzniká z nedostatku příjmu vitaminu B₁₂, ale z neschopnosti se vstřebat do organismu z důvodu nefunkčnosti cubilinu. Jsou známé i mutace bílkoviny amnionless vyúsťující v I-G syndrom (u plemen knírač velký a australský ovčák).

Existuje terapie?

Terapie spočívá v pravidelném podávání vitaminu B₁₂ a pokud je zahájena včas ještě před rozvinutím závažných příznaků, je většinou účinná. Vitamin B₁₂ se podává parenterálně, tj. injekční formou, kvůli lepšímu vstřebávání. Proteinurie bude přetrvávat po celý život, ale u tohoto onemocnění to nepředstavuje žádný závažnější stav.

Jak se Imerslund‐Gräsbeck syndrom dědí?

Dědičnost Imerslund‐Gräsbeck syndromu je autosomálně recesivní. Psi, u kterých nemoc klinicky propukne, jsou tedy nositeli dvou recesivních (mutovaných) alel pro gen CUBN. Tuto alelu si můžeme označit jako igs. Platí tedy, že jedna recesivní alela je získána od matky a druhá od otce (igs/igs). Naproti tomu psi, kteří získali pouze jednu „nemocnou“ alelu se nazývají heterozygoti (Z/igs), neboli nosiči vady, a nemoc je u nich dá se říct skrytě. Tzn., že navenek vypadají jako psi zdraví, jsou bez příznaků, ale recesivní alelu mohou předat svým potomkům. V tom spočívá zákeřnost nosičství. Psi nemoci prostí mají obě alely „zdravé“ (Z/Z). Tabulka může pomoci pochopit principy autosomální dědičnosti při křížení dvou jedinců. Červeně je vyznačeno potomstvo trpící I-GS.

Pro lepší diagnózu tohoto genetického onemocnění byl vyvinut test. Stačí, když veterinární lékař odebere malý vzorek krve, či udělá stěr z bukální sliznice a zašle vzorek do příslušné laboratoře. Poté už stačí čekat na výsledky, které ukáží, jestli pes je nebo není nositelem genetické mutace. Také se specifikuje, jestli je pacient při nepřítomnosti klinických příznaků prostý Imerslund‐Gräsbeck syndromu, anebo je jeho nosičem. Nosiče se nedoporučuje zařazovat do chovu z důvodu rizika přenosu recesivní alely na další generaci. Pokud bychom vyřadili všechny nosiče z chovu, dala by se teoreticky nemoc vymýtit, ale prakticky to není úplně snadno proveditelné. Už vůbec se nedoporučuje křížit recesivní homozygoty, tj. psi trpící Imerslund‐Gräsbeck syndromem!

Reference:

1. Owczarek-Lipska, M., Jagannathan, V., Drögemüller, C., Lutz, S., Glanemann, B., Leeb, T., Kook, P.H.: A frameshift mutation in the cubilin gene (CUBN) in Border Collies with Imerslund-Gräsbeck syndrome (selective cobalamin malabsorption). PLoS One 8:e61144, 2013. Pubmed reference: 23613799. DOI: 10.1371/journal.pone.0061144.
2. Fyfe, J.C., Hemker, S.L., Venta, P.J., Fitzgerald, C.A., Outerbridge, C.A., Myers, S.L., Giger, U.: An exon 53 frameshift mutation in CUBN abrogates cubam function and causes Imerslund-Gräsbeck syndrome in dogs. Mol Genet Metab 109:390-6, 2013. Pubmed reference: 23746554. DOI: 10.1016/j.ymgme.2013.05.006.
3. C. Fyfe, S.L. Hemker, P.J. Venta, Stebbing, U. Giger: Selective Intestinal Cobalamin Malabsorption with Proteinuria (Imerslund‐Gräsbeck Syndrome) in Juvenile Beagles, J Vet Intern Med. 2014 Mar-Apr; 28(2): 356–362. Published online 2014 Jan 16. doi: 0.1111/jvim.12284
4. Genetic Home Reference, U.S. National Library of Medicine, WWW.: < https://ghr.nlm.nih.gov/gene/CUBN>
5. Wikipedia, The Free Encyclopedia, WWW.: <https://en.wikipedia.org/wiki/Intrinsic_factor>

• About
• Latest Posts

MVDr. Bára Schneiderová

V roce 2019 jsem ukončila studium veterinárního lékařství na Veterinární a farmaceutické univerzitě Brno. Momentálně jsem na mateřské dovolené. V budoucnu bych se chtěla věnovat medicíně malých zvířat, případně se ještě dál vzdělávat. Doma nám dělají společnost německá boxerka Berry, dva papoušci a mnoho želv.

Latest posts by MVDr. Bára Schneiderová (see all)

• Juvenilní laryngeální paralýza a polyneuropatie  - 21 července, 2021
• Exokrinní pankreatická insuficience (EPI) - 20 července, 2020
• Hypertyreóza u koček  - 6 července, 2020